基于对Treg细胞转录与表观遗传调控网络的深入解析配资网可，探讨自身免疫病治疗策略。
调节性T细胞（Treg）是维持免疫稳态和自身耐受的核心细胞类型，其功能障碍与多种自身免疫性疾病的发生密切相关。近年来的研究表明，Treg细胞的发育、功能维持及其稳定性依赖复杂的转录调控和表观遗传机制。
2020年发表于Cell Research（细胞研究）的综述文章《Treg细胞发育和功能的转录和表观遗传学基础：其在自身免疫性疾病中的遗传异常或变异》系统总结了Treg细胞在转录因子网络与表观遗传修饰共同调控下的发育路径、功能稳定性及其在自身免疫疾病发生发展中的作用。本文旨在对该文献进行解读，梳理其核心观点与科学意义。
胆道靶向及免疫最新进展Treg细胞的分类与功能稳定性
在免疫系统中，Treg细胞是一类具有关键抑制功能的CD4+T细胞亚群。绝大多数自然调节T细胞（nTreg）来源于胸腺，称为胸腺源性Treg（tTreg）。这类细胞在胸腺中经历选育后定居外周，构成一个功能成熟且稳定的细胞谱系，持续发挥免疫抑制作用，是维持自身免疫耐受的核心力量。
而在外周组织中，部分FoxP3+Treg细胞可由常规T细胞在特定微环境信号诱导下分化形成，称为外周源性Treg（pTreg）。
值得注意的是，除体内自然存在的tTreg与pTreg之外，亦可在体外通过TGF-β与IL-2联合刺激，并辅以抗原激活，从而将常规T细胞转化为FoxP3+细胞，即诱导型Treg（iTreg）。
尽管tTreg、pTreg与iTreg均共同表达FoxP3、CD25、CTLA-4等经典Treg分子标志，但它们在功能稳定性方面存在差异。研究表明，tTreg与pTreg在Treg特征基因的表达上具有高度稳定性，因而能维持持久的免疫抑制功能；相比之下，iTreg表现出明显的动态变化特性，在特定体内环境下可能分化为效应T细胞。
图1. Treg细胞的发育路径及相关基因的表达
FoxP3：关键但并非谱系决定性转录因子
FoxP3被确认为是Treg细胞功能的核心转录因子，其基因突变可导致Treg抑制活性丧失，并引发自身免疫病变。而在常规CD4+T细胞中，异位表达FoxP3可部分重建免疫抑制特征。然而，FoxP3的表达本身不足以建立完整的Treg细胞转录与功能特征。
比较研究显示，FoxP3过表达的常规T细胞与天然FoxP3+Treg细胞之间约有70%的基因表达存在差异，其中包括多种典型的Treg标志基因，如Ikzf2（Helios）、Ikzf4（Eos）和Tnfrsf18（GITR）等。
相应地，在tTreg发育过程中，Treg特征基因的表达、Treg特异性组蛋白修饰的建立，以及关键转录因子的活化，均发生于FoxP3表达之前的前体阶段。这表明，Treg细胞谱系的初始决定并不依赖FoxP3，而是由一套先于其表达的遗传与表观遗传程序驱动。
进一步研究发现，FoxP3缺陷型Treg仍保留部分Treg特征的基因表达模式，而活化的人类常规T细胞虽可短暂诱导FoxP3表达，但不具备免疫抑制活性。在健康个体中，还可检测到一小部分FoxP3+T细胞具有促炎细胞因子分泌能力，提示FoxP3表达并不等同于功能性Treg表型的建立。
综合而言，Treg谱系的建立依赖于FoxP3之外的遗传与表观遗传机制，而FoxP3主要在维持成熟Treg的功能稳定中发挥关键作用。
Treg特异性表观遗传机制的核心地位
Treg特异性的表观遗传调控为其身份和功能的稳定提供基础。Treg与常规T细胞（Tconv）在整体甲基化水平上差异有限，但约300个特定基因区域存在显著去甲基化，这些区域被称为Treg-DRs，主要位于Foxp3、Il2ra、Ctla4、Tnfrsf18等基因的增强子或内含子区域，控制Treg特征基因的持续转录。
值得注意的是，这些去甲基化结构的形成独立于FoxP3，即使在FoxP3缺失的条件下仍可观察到。这表明，Treg的表观遗传重塑是谱系承诺的上游事件。Treg-DR的存在与稳定的基因激活密切相关，能够在细胞分裂中被复制继承，因此被视为区分真正的功能性Treg与短暂FoxP3+活化T细胞的重要指标。
除了DNA甲基化状态的差异，Treg发育还依赖超级增强子（SE）的建立。在成熟Treg中可检测到约六十个富含H3K27ac的Treg特异性SE，这些区域集中在Foxp3、Il2ra、Ctla4 等关键基因附近。
图2. Treg细胞特异性SE与该细胞特征基因存在关联
SE的形成标志着染色质开放和转录网络稳定，是驱动Treg特征基因长期表达的关键节点。Satb1在SE的建立中起到“先导”作用，它在胸腺早期结合于尚未激活的染色质区域，为后续增强子激活提供结构基础。Satb1的缺失会阻断SE的形成并抑制tTreg的分化，进一步说明特异性的表观遗传机制是Treg谱系建立的必要条件。
图3. SE是指基因组中高度活跃增强子密集聚集的区域
Treg细胞发育的触发与表现遗传建立
基于上述分子框架，可将tTreg与pTreg的发育路径区别开来：tTreg的SE激活与Treg-DR形成，高度依赖胸腺局部的Satb1与一系列转录因子（如Runx1、Ets1、Foxo1/3）以及持续而适度的TCR信号与IL-2信号。
相比之下，pTreg在外周由Tconv在特定的细胞因子和微环境（如TGF-β、黏膜微生物代谢物）作用下诱导，pTreg的FoxP3诱导可早于或与Treg-DR形成并行，其SE的形成不依赖于Satb1。且有证据表明，部分pTreg可逐渐获得tTreg一样的表观遗传特征。
而iTreg通常不能完整获得Treg-DR，从而在功能稳定性上与nTreg区别明显。理解这些差别，对于解释不同来源Treg的稳定性与临床可操控性具有直接意义。
Treg细胞与自身免疫病的遗传关联与治疗新策略
■Treg细胞的功能可塑性与代谢调控
功能稳定的Treg通常具备完整的去甲基化谱与持续的FoxP3表达。而在炎症或代谢应激条件下，部分FoxP3+细胞可失去这些特征，转化为效应性T细胞。
促炎细胞因子和糖酵解代谢通路的激活均会削弱FoxP3的稳定性，提示代谢信号是调控Treg可塑性的重要因素。研究表明，Treg主要依赖脂肪酸氧化供能，这种代谢方式有助于维持其免疫抑制特征。
因而，免疫微环境的改变通过代谢重编程可间接影响Treg的表观遗传稳定性和功能完整性。
■Treg细胞缺陷是自身免疫病的核心遗传机制
Treg细胞发育或功能的障碍可直接导致免疫耐受的破坏。FOXP3、IL2RA、CTLA4、LRBA、BACH2等基因的突变均会引起原发性自身免疫综合征，这些疾病的共同特征为Treg数量或功能受损以及系统性免疫激活。
除这些单基因疾病之外，多基因自身免疫疾病同样与Treg调控缺陷密切相关。基因组关联研究发现，大量自身免疫相关的单核苷酸多态性位于非编码调控区，尤其富集于Treg特异性去甲基化区和超级增强子区域，如IL2RA和CTLA4。
这些变异往往削弱Treg的基因调控能力，从而降低免疫耐受阈值，而非增强效应T细胞活性。这一观察表明，Treg功能受损可能是多种常见自身免疫疾病的核心分子机制。
图4. 自身免疫相关单核苷酸多态性富集于初始Treg特异性表观遗传区域
■基于Treg细胞的免疫治疗新策略
Treg细胞与自身免疫病的遗传关联，以及对其发育机制的认识，为治疗策略提供了新的方向。临床上，低剂量IL-2可选择性扩增体内Treg，并在多种自身免疫疾病中显示出安全性和有效性。以TNFR2为靶点的激动剂同样能促进Treg增殖，进一步验证了其可药物调控的潜力。
另一方面，体外扩增并回输自体Treg的治疗模式正在开展临床试验，旨在恢复患者免疫耐受。新兴的研究还在尝试利用基因工程手段构建抗原特异性或嵌合抗原受体（CAR）Treg，以提高细胞治疗的特异性和可控性。
此外，通过调节信号通路（如CDK8/19抑制）诱导Tconv向表观遗传上稳定的Treg转化，也成为潜在的治疗方向。无论哪种方式，关键目标都在于实现Treg特征表观遗传结构的重建，而不仅仅是短暂诱导FoxP3表达。
总结
Treg细胞的发育与功能维持依赖于FoxP3与表观遗传机制的协同作用。FoxP3虽关键，但并非唯一的决定因素；而Treg特异性表观遗传图谱（如DNA低甲基化、超增强子）才是其功能稳定性的根本保障。
Treg发育或功能的缺陷会削弱这一稳态平衡，导致免疫过度活化和自身反应。深入解析这些机制，不仅有助于理解免疫系统的自我调控规律，也为基于Treg的精准免疫治疗提供理论基础。
未来的研究将聚焦于Treg前体细胞在FoxP3表达之前的谱系决定机制，pTreg与tTreg在表观遗传层面的异同，如何在体外诱导具备完整Treg表观遗传特征的iTreg等，这些问题的解答将推动Treg细胞疗法在自身免疫病、移植耐受及肿瘤免疫等领域的临床应用。
参考文献：
Ohkura N, Sakaguchi S. Transcriptional and epigenetic basis of Treg cell development and function: its genetic anomalies or variations in autoimmune diseases. Cell Res. 2020 Jun;30(6):465-474.
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